Innhold

DENNE ER HELT GRUSOM OG ER UNDER KONSTRUKSJON!

Lokale metabolske faktorer og vaskulær regulering

Lokale metabolske forhold styrer blodstrømmen

Lokale faktorer er avgjørende for regulering av blodstrøm til organer.

De kan overstyre nevral og endokrin regulering, spesielt ved endret metabolsk aktivitet.

Endotelfunksjon spiller en sentral rolle i denne mekanismen.

Viktige lokale metabolske faktorer som fører til vasodilatasjon

✔ Lav O₂ → Økt frigjøring av adenosin, PGI₂ og NO → Vasodilatasjon.

✔ Høy CO₂ → Økt oksidativ metabolisme → Økt karbondioksidutskillelse fra muskelceller → Vasodilatasjon.

✔ Økt melkesyre (laktat) → Lavere pH → Økt H⁺-konsentrasjon → Vasodilatasjon.

✔ Lav intracellulær ATP → Åpning av K⁺-ATP-kanaler → Hyperpolarisering → Vasodilatasjon.

✔ Adenosin-frigjøring fra ATP-nedbrytning → Aktivering av adenosin A₂-reseptorer → Vasodilatasjon.

✔ Økt ekstracellulær K⁺ → Transient hyperpolarisering av vaskulær glatt muskulatur → Vasodilatasjon.

Klinisk relevans

Hypoksi-indusert vasodilatasjon er viktig for oksygentilførsel til vev.
Lokale faktorer styrer autoregulering av blodstrøm, spesielt i hjerne, hjerte og skjelettmuskulatur.
Dysfunksjon i endotelfunksjonen kan føre til redusert NO-produksjon og økt risiko for hypertensjon og aterosklerose.

Endotelets funksjon og regulering av kartonus

Hva er endotelet?

Endotelceller danner en barriere mellom blodet og vevet. Består av et enkelt cellelag som kler innsiden av blodkar. Kontrollerer utveksling av enzymer, hormoner, ioner og næringsstoffer mellom blod og vev. Viktig barriere mot bakterier og store molekyler.

Endotelets hovedfunksjoner

✔ Regulering av blodstrøm:

Autokrine/parakrine/endokrine mekanismer regulerer blodstrøm og vaskulær motstand – dette betyr at endotelet kan påvirke seg selv (autokrint), nærliggende celler (parakrint) eller fjerntliggende celler (endokrint).

Viktige vasoaktive substanser:
- Nitrogenoksid (NO) – en gass som får blodårene til å utvide seg
- Prostacyklin (PGI₂) – et molekyl som både utvider blodårene og hindrer blodpropp
- Endotelin-1 (ET-1) – et protein som får blodårene til å trekke seg sammen
- CNP (C-type natriuretisk peptid) – et hormon som utvider blodårene
- ACE (angiotensin-converting enzyme) – et enzym som lager angiotensin II, som får blodårene til å trekke seg sammen

✔ Regulering av hemostase og trombose (blodlevring og blodpropp):

Hindrer blodkoagulasjon ved utskillelse av PGI₂ og NO – disse stoffene holder blodet flytende

Regulerer plateaktivering via von Willebrand-faktor (får blodplater til å feste seg), tPA (løser opp blodpropp) og PAI-1 (hindrer oppløsning av blodpropp)

✔ Inflammatorisk respons (betennelsesreaksjon):

Regulerer leukocyttmigrasjon (hvite blodcellers bevegelse) ved å uttrykke adhesjonsmolekyler:
- E-selektin, ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1 (CD31) – disse molekylene fungerer som «klistrelapper» som hvite blodceller kan feste seg til

✔ Angiogenese og kargenerering (dannelse av nye blodårer):

Vaskulogenese: Dannelse av helt nye blodkar fra stamceller
Angiogenese: Nye blodkar vokser ut fra eksisterende kar, som greiner på et tre
Arteriogenese: Eksisterende blodårer blir større i diameter for å øke blodstrømmen

Endotelcelle-regulert kartonus

Endotelet produserer vasoaktive signaler (stoffer som påvirker blodårenes diameter) for å regulere kartonus (hvor sammentrukket eller utvidet blodårene er).

Responser på skjærkrefter (shear stress) fører til vasodilatasjon. Skjærekrefter (shear stress) er de fysiske kreftene som oppstår når blodet strømmer langs innsiden av blodårene. Disse kreftene oppstår når blodstrømmen «drar» eller «gnir» langs endotelcellene som dekker innsiden av blodårene. Når disse kreftene øker, reagerer endotelet ved å produsere stoffer som får blodårene til å utvide seg (vasodilatasjon)⁠. Tre systemer som regulerer det:

1️⃣ NO (nitrogenoksid) – Dette er en gass som produseres av eNOS (endotelial NO-syntase) → Vasodilatasjon via cGMP. NO er som en nøkkel som får muskelcellene i blodåreveggen til å slappe av.

2️⃣ Endothelial Derived Hyperpolarizing Factor (EDHF) – Dette stoffet åpner K⁺-kanaler, hyperpolariserer (endrer den elektriske spenningen i) glatt muskulatur → Vasodilatasjon. Det er som å skru av «strømmen» til muskelcellene så de slapper av.

3️⃣ Prostacyklin (PGI₂) – Dette stoffet aktiverer cAMP og PKA → Reduserer MLCK-aktivitet (et enzym som får muskler til å trekke seg sammen) → Vasodilatasjon og hemmet plateaktivering. Dette hindrer både at blodårene trekker seg sammen og at det dannes blodpropp.

Nitrogenoksid (NO) og vasodilatasjon

Hva er NO og hvorfor er det viktig?

NO (nitrogenoksid) er en av de viktigste mekanismene for vasodilatasjon – det vil si utvidelse av blodårene. Dette er et lite molekyl som fungerer som et viktig signalstoff i kroppen. Det aktiveres når blodet strømmer kraftig (skjærkrefter/shear stress) eller når signalstoffet acetylkolin er til stede. Som en liten gass kan NO lett bevege seg fra endotelcellene (som kler innsiden av blodårene) til de glatte muskelcellene (VSMC) i åreveggen. Her starter det en kjedereaksjon som får blodårene til å slappe av og utvide seg.

Produksjon av NO i endotelceller

Når blodet strømmer kraftig langs åreveggen, oppstår det skjærkrefter (shear stress). Dette setter i gang et enzym kalt Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-Akt i endotelcellene, som er første steg i prosessen.

Dette enzymet (PI3K-Akt) aktiverer så et annet viktig enzym kalt endotel nitrogenoksid-syntase (eNOS). Dette er «fabrikken» som lager NO.
eNOS bruker aminosyren L-arginin som råmateriale for å produsere NO. Dette er som en kjemisk oppskrift der L-arginin omdannes til NO.
Når NO er produsert, beveger det seg raskt inn i de glatte muskelcellene (VSMC) i åreveggen. Her møter det et enzym kalt guanylyl cyclase, som starter prosessen som får muskelcellene til å slappe av.

Signalvei: NO → cGMP → PKG → Vasodilatasjon

Når NO når glatt muskulatur:

✔ Aktiverer guanylyl cyclase → Produksjon av cGMP.

✔ cGMP aktiverer PKG (Proteinkinase G) → Fører til:

Inhiberer IP₃-reseptorer → ↓ Ca²⁺.
Aktiverer SERCA → Pumper Ca²⁺ inn i SR → ↓ Ca²⁺.
Hemmer Ca²⁺-kanaler i cellemembranen → ↓ Ca²⁺.
Aktiverer K⁺-kanaler → Hyperpolarisering → Relaksasjon.
Hemmer MLCK → Hindrer kontraksjon.

Veldig dårlige forhold for kontraksjon og muskel slapper av.

Endoteldysfunksjon

Dersom eNOS-systemet er blokkert eller skadet, blir det:
- Ingen eller redusert NO-produksjon.
- ACh binder seg til M3R i glatt muskulatur i stedet og aktiverer PLCenzymet.
- PLC spalter PIP₂ til IP₃ og DAG.
- IP₃ aktiverer IP₃-reseptorer i SR → økt Ca²⁺-frigjøring.
- Ca²⁺ binder seg til calmodulin (CaM) og aktiverer MLCK.
- MLCK aktiverer myosin, som fører til kontraksjon i glatt muskulatur.
Resultat: Vasokonstriksjon (blodåresammentrekning) → redusert blodstrøm og økt blodtrykk.

Reaktiv hyperemi – Flow-mediert dilatasjon

Test for å vurdere endotelfunksjon.

Blodåren presses sammen i en periode (okklusjon med mansjett).
Når mansjetten løsnes, skjer det en kraftig økning i blodstrøm (hyperemi).
Ved normal endotelfunksjon:
- Økt blodstrøm skaper shear stress, som aktiverer eNOS.
- Produksjon av NO → vasodilatasjon.
Ved endoteldysfunksjon:
- Redusert NO-produksjon → blodåren dilaterer mindre enn normalt.
Brukes klinisk for å avdekke tidlige tegn på endotelial dysfunksjon, som er forbundet med hjerte- og karsykdommer.

Oversikt over endotelfunksjon

Endotelcellene er avgjørende for reguleringen av blodstrøm og blodtrykkskontroll.

Acetylkolin (ACh) binder seg til muskarinreseptor (M3R) på endotelcellene, noe som aktiverer produksjonen av nitrogenoksid (NO) fra L-arginin via eNOS (endotelial nitrogenoksid syntase).
NO er en kraftig vasodilator som diffunderer inn i glatte muskelceller i blodkarveggen og utløser en signalkaskade som fører til avslapning av glatt muskulatur og utvidelse av blodkar (vasodilatasjon).

Mekanisme for NO-mediert vasodilatasjon

NO-syntese i endotelcellen

Acetylkolin (ACh) aktiverer M3R (muskarinreseptor) på endotelcellene.

Dette fører til frigjøring av IP₃, som aktiverer IP₃-reseptorer på det sarkoplasmatiske retikulum (SR), noe som medfører en økning i intracellulær Ca²⁺.

Ca²⁺ binder seg til calmodulin (CaM) og aktiverer eNOS.

eNOS omdanner L-arginin til NO, med L-citrulline som biprodukt.

Diffusjon av NO til glatt muskulatur

NO diffunderer fra endotelcellene til glatte muskelceller i blodkarveggen.

NO aktiverer soluble guanylyl cyclase (sGC), som katalyserer dannelsen av cGMP (cyklisk guanosinmonofosfat) fra GTP.

cGMP-mediert aktivering av PKG

Økt cGMP aktiverer PKG (proteinkinase G).
PKG har flere effekter på glatt muskulatur som fører til vasodilatasjon:
1. Inhiberer IP₃R (IP₃-reseptorer) på SR → mindre frigjøring av Ca²⁺.
2. Aktiverer SERCA (SR Ca²⁺-ATPase) → økt tilbakeføring av Ca²⁺ til SR.
3. Hemmer spenningsstyrte Ca²⁺-kanaler i cellemembranen → redusert Ca²⁺-innstrømning i cellen.
4. Aktiverer K⁺-kanaler → økt K⁺-effluks → hyperpolarisering av cellen, noe som gjør det vanskeligere å generere en kontraksjon.
5. Inhiberer MLCK (Myosin Light Chain Kinase) → redusert fosforylering av myosin → redusert muskelkontraksjon.

Resultat: Vasodilatasjon

Redusert intracellulær Ca²⁺ fører til redusert aktivering av myosin light chain kinase (MLCK), som igjen reduserer fosforyleringen av myosin.

Dette fører til mindre binding mellom aktin og myosin, noe som reduserer muskelkontraksjonen.
Konsekvensen er relaksasjon av glatt muskulatur og dilatasjon av blodårene.
Vasodilatasjon fører til økt blodstrøm og redusert blodtrykk.

Hva er endoteldysfunksjon?

Endotelcellene regulerer blodstrøm ved å produsere nitrogenoksid (NO) som utvider blodårene (vasodilatasjon).

Ved endoteldysfunksjon svekkes denne evnen, og produksjonen av NO er redusert eller fraværende.
Dette fører til økt vaskulær motstand og vasokonstriksjon, som kan bidra til hypertensjon og hjerte-karsykdom.

Mekanisme for endoteldysfunksjon

Patofysiologi ved endoteldysfunksjon

eNOS er dysfunksjonelt eller inaktivt, noe som fører til redusert eller ingen NO-produksjon.

NO-systemet er blokkert, og glatt muskulatur i blodårene får ikke signaler om å slappe av.

Da vil…

Acetylkolin binder seg fortsatt til M3-reseptorer på glatt muskulatur, men uten NO-produksjon vil IP₃-systemet dominere. IP₃ aktiverer IP₃-reseptorer i SR, som fører til en økt frigjøring av Ca²⁺ i glatt muskulatur.

Økt intracellulær Ca²⁺ aktiverer calmodulin (CaM), som igjen aktiverer MLCK (myosin light chain kinase).

MLCK fosforylerer myosin, som fører til kontraksjon av glatt muskulatur (vasokonstriksjon).

Konsekvenser av endoteldysfunksjon

Ingen NO-mediert vasodilatasjon

Normalt utvider NO blodårene og reduserer blodtrykket.

Ved endoteldysfunksjon er NO-produksjonen nedsatt eller fraværende, og blodårene forblir kontraherte.

Økt vaskulær motstand

Fraværet av NO fører til overaktiv kontraksjon av glatt muskulatur, noe som øker blodtrykket og reduserer blodstrømmen til vev.

Økt risiko for hjerte-karsykdom

Endoteldysfunksjon er assosiert med hypertensjon, aterosklerose, hjertesvikt og endotelavhengig iskemisk hjertesykdom.

Redusert blodtilførsel kan føre til angina, infarkt eller organsvikt.

Reaktiv hyperemi – Flow mediert dilatasjon (FMD)

Hva er reaktiv hyperemi?

Reaktiv hyperemi er en fysiologisk respons der blodstrømmen øker kraftig i en blodåre etter en periode med obstruksjon.
Dette skjer på grunn av oppbygget trykk og akkumulerte metabolske faktorer som fører til dilatasjon av blodkar når obstruksjonen fjernes.
Testen brukes til å vurdere endotelavhengig vasodilatasjon og dermed endotelhelse.

Hvordan fungerer testen?

Blodåren komprimeres midlertidig ved bruk av en blodtrykksmansjett (se bilde).
Komprimering varer i en periode for å skape iskemi og oppbygging av trykk i vevet.
Mansjetten frigjøres, noe som fører til en kraftig økning i blodstrøm (reaktiv hyperemi).
Endotelet reagerer ved å produsere nitrogenoksid (NO) → NO medierer vasodilatasjon.
Blodårediameter måles før, under og etter komprimering ved bruk av ultralyd.

Hva tester FMD?

Normal endotelial funksjon:

Etter frigjøring av trykket vil blodåren utvide seg markant, noe som indikerer normal NO-mediert vasodilatasjon.

Endoteldysfunksjon:

Hvis blodåren ikke utvider seg optimalt, tyder det på redusert NO-produksjon, som er et tegn på endoteldysfunksjon.

Hvordan tolkes resultatene?

Normalt FMD-respons:
- Diameteren til blodåren øker >10% fra baseline.
- Indikerer god endotelial helse og normal NO-produksjon.
Redusert FMD-respons (endoteldysfunksjon):
- Diameterøkning <5-6% eller ingen dilatasjon.
- Indikerer redusert NO-produksjon og økt risiko for hjerte-karsykdommer.
Respons på nitroglyserin (NO-donor):
- Hvis blodåren dilaterer som respons på eksogen NO, men ikke på FMD, skyldes problemet dysfunksjonelt endotel, ikke glatt muskulatur.

Faktorer som bidrar til endoteldysfunksjon

Metabolsk syndrom og insulinresistens

Diabetes, fedme og dyslipidemi bidrar til kronisk inflammasjon og oksidativt stress.
Høyt oksidert LDL (Ox-LDL) og ubalanse i cytokiner svekker endotelet.
Høye frie fettsyrer (FFA) øker inflammasjon og hemmer NO-produksjon.

Dyslipidemi

Økte nivåer av LDL og lavt HDL-nivå forverrer oxidativt stress.
Postprandial (etter måltid) dyslipidemi gir økt vaskulær inflammasjon.

Fedme

Overflødig fettvev produserer proinflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-6).
Adipocytter bidrar til insulinresistens og endoteldysfunksjon.

Diabetes

Hyperglykemi skader endotelceller ved å øke dannelsen av reaktive oksygenarter (ROS).
Glykerte proteiner og frie radikaler hemmer NO-produksjon.

Hypertensjon

Økt blodtrykk gir mekanisk stress på endotelet.
Skjerpet respons på vasokonstriktorer som angiotensin II.

Fysisk inaktivitet

Trening øker NO-produksjon og forbedrer endotelial helse.
Mangel på bevegelse øker oksidativt stress og vaskulær inflammasjon.

Røyking

Nikotin og tobakksforbrenningsprodukter skader endotelceller og reduserer NO.
Økt koagulasjonsaktivering og inflammasjon.

Stress og det sympatiske nervesystemet

Kronisk stress øker katekolaminutskillelse, noe som forverrer hypertensjon og oksidativt stress.
Dette skaper en vedvarende pro-inflammatorisk tilstand.

Koagulasjonssystem aktivering

Prokoagulerende faktorer som fibrinogen og trombin øker endoteldysfunksjon.
Mikrotromboser kan oppstå i små kar og forverre aterosklerose.

Alder

Naturlig reduksjon i endoteliale stamceller og NO-produksjon med alderen.
Akkumulering av oksidativt stress og inflammasjon over tid.